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化學(xué)修飾的乳球蛋白（JB01-BD）陰道內(nèi)用藥的安全性評(píng)價(jià)

摘要：目前，國(guó)內(nèi)外仍缺乏針對(duì)HPV感染的特異性抗病毒療法。姜教授等人之前發(fā)現(xiàn)酸酐化修飾的蛋白可以抑制包括HPV在內(nèi)的多種病毒感染。本文評(píng)價(jià)了3-羥基鄰苯二甲酸酐修飾的牛β-乳球蛋白，也就是JB01，在高危HPV感染的女性患者中陰道內(nèi)用藥的安全性。通過(guò)在38位女性患者陰道使用JB01-BD 三個(gè)月，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何的不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果證實(shí)JB01-BD在HPV感染的女性陰道內(nèi)使用是安全的，為其阻斷HPV感染的應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

背景介紹

人乳頭瘤病毒HPV是屬于乳頭瘤病毒家族的一個(gè)DNA病毒。HPV通過(guò)感染人類(lèi)皮膚和粘膜細(xì)胞建立持續(xù)性感染?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)超過(guò)200種不同的HPV病毒，其中超過(guò)40種可以通過(guò)性傳播感染肛門(mén)和陰道。高危型HPV的持續(xù)性感染可以引發(fā)宮頸癌，宮頸癌已經(jīng)成為15歲到44歲之間女性的第二大惡性癌癥。大約80%的宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)每年約有135,000名女性感染者發(fā)展成宮頸癌。宮頸癌發(fā)病率的迅速增長(zhǎng)急需研發(fā)出有效并且安全的抗HPV制劑。盡管HPV疫苗在許多國(guó)家已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，但是很多發(fā)展中國(guó)家仍然沒(méi)有開(kāi)始使用，包括中國(guó)。而且HPV疫苗的費(fèi)用較高，可預(yù)防的HPV種類(lèi)也非常有限，這都限制了它的廣泛使用。目前很有必要研發(fā)出改善和預(yù)防HPV病毒感染的特異性制劑。

姜教授等人之前發(fā)現(xiàn)酸酐化修飾的蛋白具有廣譜的抗病毒活性，包括通過(guò)性傳播的人免疫缺陷病毒HIV，人皰疹病毒HSV和人乳頭瘤病毒HPV。因此，我們認(rèn)為這類(lèi)酸酐化的蛋白可以被開(kāi)發(fā)成為陰道或肛門(mén)內(nèi)使用的阻斷性傳播病毒感染的新型殺微生物劑。由于它們抗病毒能力廣譜，因此優(yōu)勢(shì)顯著，用途廣泛。然而，到目前為止，還沒(méi)有任何的研究證實(shí)這類(lèi)酸酐化修飾的蛋白在人體內(nèi)使用的安全性，這就很大程度上限制了這類(lèi)殺微生物劑的廣泛使用。文中，我們對(duì)3-羥基鄰苯二甲酸酐修飾的牛β-乳球蛋白，也就是JB01，在高危HPV感染的女性患者中陰道內(nèi)用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。JB01已經(jīng)被山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司（中國(guó)，太原）的技術(shù)人員制成生物敷料稱為JB01-BD。

材料與方法

材料

JB01-BD，包含0.01%的JB01（化學(xué)修飾的牛β乳球蛋白）溶于生物敷料，來(lái)自山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司。JB01-BD的生產(chǎn)遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。生物敷料的主要成分為2%的卡波姆（carbomer）和2.5%的甘油，這兩種成分在美國(guó)食品藥品管理局的規(guī)定中認(rèn)定為安全無(wú)毒性的藥用添加劑。

倫理性陳述

本試驗(yàn)已得到參與醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者均需簽訂書(shū)面知情同意書(shū)。臨床試驗(yàn)選取非經(jīng)期、非孕期、非哺乳期患者。試驗(yàn)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR-TRC-12002016）。

受試者

納入標(biāo)準(zhǔn)如下：25-65歲感染高危HPV的女性患者，且無(wú)高水平的宮頸病變（TCT法）。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：對(duì)產(chǎn)品各組分過(guò)敏，肝腎功能異常，腫瘤惡化，免疫缺陷，陰道炎癥（滴蟲(chóng)、霉菌或細(xì)菌感染），患有性病或其他影響試驗(yàn)進(jìn)行的疾?。ㄒ泪t(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)判定）。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本實(shí)驗(yàn)中，77名受試者按照計(jì)算機(jī)隨機(jī)種子數(shù)隨機(jī)分成JB01-BD組（38人）和空白對(duì)照組（39人），保證兩組間樣本的均一性。對(duì)改善組的受試者，JB01-BD（每劑量3g）每隔一天陰道涂抹一次，連續(xù)三個(gè)月，經(jīng)期不改善。非改善組在試驗(yàn)中不進(jìn)行任何改善。所有受試者每月隨訪。JB01-BD組有38人完成試驗(yàn)，對(duì)照組37人完成試驗(yàn)，2人脫離。

安全性評(píng)價(jià)

每個(gè)受試者試驗(yàn)前和試驗(yàn)后都采集血樣，檢測(cè)血紅蛋白HB，白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC，血小板計(jì)數(shù)PLT，還有肝腎功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST和肌酸酐Cr。同時(shí)，患者的尿樣也采集并檢測(cè)尿蛋白PRO，白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)RBC?；颊咴谠囼?yàn)前后也檢測(cè)陰道微生態(tài)的各個(gè)指標(biāo)，包括陰道pH，陰道清潔度，細(xì)菌性陰道炎指標(biāo)，陰道灌洗液白細(xì)胞酯酶LE活性和陰道分泌物白細(xì)胞計(jì)數(shù)。陰道pH值大于4.5認(rèn)為異常。任何患者的感覺(jué)異常，包括灼燒、刺痛或者嚴(yán)重副作用，一旦發(fā)生立刻記錄。

數(shù)據(jù)分析

所有采納并隨機(jī)分組的受試者均采用均值和頻率計(jì)數(shù)方法描述。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS（版本13.0）軟件。組間差異分析采用Rank Sum法或Chi-square法進(jìn)行。認(rèn)為P值小于0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)果

在本次試驗(yàn)中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)受試者出現(xiàn)任何的嚴(yán)重副反應(yīng)，包括灼燒、刺痛或者其他嚴(yán)重的癥狀。JB01-BD被普遍認(rèn)為在體內(nèi)感覺(jué)較為舒適，柔軟和濕潤(rùn)。血尿檢測(cè)結(jié)果證實(shí)（表1），實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間，不正常血尿指標(biāo)的比例沒(méi)有顯著性的差異（P > 0.05），除了尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)RBC（P = 0.019）。有趣的是，試驗(yàn)前不正常的指標(biāo)，例如血紅蛋白HB，試驗(yàn)后在JB01-BD組恢復(fù)到了正常。其它指標(biāo)，包括白細(xì)胞異常，血小板異常，血肌酐水平異常，尿紅細(xì)胞異常等，在試驗(yàn)后的JB01-BD組里面都顯著性的降低。這些數(shù)據(jù)證實(shí)陰道內(nèi)使用JB01-BD沒(méi)有造成任何嚴(yán)重的副反應(yīng)，相反，一些異常的檢測(cè)指標(biāo)在JB01-BD組都趨向于恢復(fù)正常。

接下來(lái)，我們研究了JB01-BD對(duì)于陰道微生態(tài)的影響。試驗(yàn)前，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的陰道微生態(tài)都不正常（表2），包括細(xì)菌性的陰道炎，升高的陰道pH，陰道清潔度指標(biāo)的增高，陰道分泌物的白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，白細(xì)胞酯酶活性等等，這很有可能是由于HPV感染導(dǎo)致的。JB01-BD使用了3個(gè)月后，陰道pH的異常從63.2%降低到了7.9%，而對(duì)照組從54.1%只降低到了35.1%。類(lèi)似的，其它陰道微生態(tài)指標(biāo)在JB01-BD組也比對(duì)照組有明顯的降低（P < 0.05）。這些結(jié)果證實(shí)JB01-BD具有改善陰道微生態(tài)環(huán)境的效果。

討論

目前，尚未有上市的針對(duì)HPV感染的特異性抗病毒藥物。手術(shù)切除、化學(xué)消融和冷凍改善等方法可以改善HPV感染引起的生殖器疣和宮頸癌等疾病，但如果HPV感染沒(méi)被控制，這些疾病很可能反復(fù)。為了研發(fā)安全的阻斷HPV感染的改善或預(yù)防的抗病毒制劑，我們首次開(kāi)展了JB01-BD隨機(jī)開(kāi)放的臨床試驗(yàn)，用來(lái)評(píng)估它在高危HPV感染的女性中陰道內(nèi)使用的安全性。實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的副反應(yīng)，所以陰道內(nèi)使用JB01-BD是安全的。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中，異常血尿的百分比普遍沒(méi)有顯著性差異（P>0.05）。與口服和靜脈注射的抗病毒藥物不同的是，JB01-BD是陰道內(nèi)使用的，并沒(méi)有進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，所以不會(huì)造成全身性的毒性反應(yīng)。

通常情況下，經(jīng)陰道給藥往往會(huì)造成瘙癢或異味的副反應(yīng)。然而，在本次臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有任何嚴(yán)重的副反應(yīng)出現(xiàn)，包括瘙癢、異味、灼燒、刺痛或其它嚴(yán)重癥狀。而且，沒(méi)有受試者出現(xiàn)對(duì)化學(xué)修飾蛋白JB01產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，所以沒(méi)有人因藥物過(guò)敏退出實(shí)驗(yàn)。更重要的是，由于HPV感染導(dǎo)致的陰道微生態(tài)的異常，比如升高的陰道pH值，在JB01-BD使用后有明顯的改善。這說(shuō)明JB01-BD通過(guò)阻斷HPV的感染改善了陰道微生態(tài)環(huán)境，恢復(fù)正常的陰道pH值。同樣的，JB01-BD組內(nèi)血尿異常比例也在試驗(yàn)后明顯的降低，也很有可能歸因于HPV感染情況的改善。我們最近的研究也證實(shí)JB01-BD使用后，60.5%的HPV高危陽(yáng)性的患者轉(zhuǎn)陰，而對(duì)照組織有13.5%的患者轉(zhuǎn)陰。

總之，利用3-羥基鄰苯二甲酸酐修飾的牛β-乳球蛋白制備的JB01-BD生物敷料，在38名女性陰道內(nèi)使用3個(gè)月期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何的嚴(yán)重副反應(yīng)。相比對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組中許多檢測(cè)的指標(biāo)都趨向于正常。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，JB01-BD敷料在HPV感染的女性陰道內(nèi)使用是安全的，這為其改善HPV感染和預(yù)防多種性傳播病毒的感染提供了保障，包括HPV，HIV和HSV等。未來(lái)可以進(jìn)行更大人群的安全性和有效性實(shí)驗(yàn)。

致謝

我們對(duì)參與本次臨床試驗(yàn)的受試者表示深深的感謝，同時(shí)感謝中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的工作人員對(duì)受試者招募和數(shù)據(jù)分析的幫助。

利益沖突

陸路和姜世勃是相關(guān)專利的共同發(fā)明者，該專利為復(fù)旦大學(xué)和山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司共同享有。其他作者間均無(wú)利益沖突。

表1.實(shí)驗(yàn)中受試者血尿指標(biāo)

 表2. JB01-BD對(duì)于陰道微生態(tài)的影響 

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